Исследователи из Mass General Brigham и Broad Institute MIT и Гарварда разработали новый подход, способный повысить результативность CAR-T терапии — инновационного метода лечения рака, при котором собственные Т-клетки пациента модифицируются для атаки опухоли.
Как работает метод
В исследовании ученые использовали технологию CRISPR для поиска генов, влияющих на работу и выживаемость Т-клеток. Они провели масштабный скрининг, в ходе которого протестировали 135 генов в CAR-T клетках, созданных из донорских образцов. Измененные клетки сначала выращивались в культуре, а затем пересаживались в мышиную модель множественной миеломы, где их наблюдали в течение 21 дня.
Оказалось, что удаление гена-регулятора клеточного цикла CDKN1B значительно повышает способность CAR-T клеток к размножению, усиливает их долговременное существование в организме и увеличивает противоопухолевую активность.
Важные открытия
По словам одного из руководителей исследования, Роберта Мангусо, многие ключевые регуляторы удалось выявить только в живой модели, а не в лабораторных условиях:
«Мы проводили наблюдение за всей жизнью Т-клетки, включая взаимодействие с раковыми клетками, а затем перешли к испытаниям на животных. Это позволило обнаружить факторы, которые невозможно было предсказать по результатам in vitro».
Соавтор работы Марсела Маус отметила, что новый подход позволяет одновременно тестировать сотни изменений, тогда как традиционный поиск нужных генетических модификаций занял бы годы и потребовал бы колоссальных затрат.
Почему это важно
CAR-T терапия уже доказала свою эффективность в лечении ряда онкогематологических заболеваний, однако при множественной миеломе и особенно при солидных опухолях ее результаты пока ограничены. Кроме того, со временем количество циркулирующих CAR-T клеток снижается, что уменьшает продолжительность эффекта.
Исследование показало, что некоторые генетические изменения усиливают работу клеток лишь на раннем этапе, но не дают долгосрочного преимущества. Это подчеркивает важность комплексного скрининга, включающего как лабораторные тесты, так и эксперименты на животных.
Перспективы
Авторы считают, что направленное подавление гена CDKN1B в CAR-T клетках может стать новым способом повышения эффективности лечения миеломы. Более того, разработанный ими метод скрининга может помочь создавать улучшенные версии клеточной иммунотерапии и для других видов рака.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature и открывают путь к следующему поколению Т-клеточных терапий, более устойчивых и мощных в борьбе с опухолями.
